腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良是腎上一種隱性遺傳性脂質(zhì)代謝病，由于細(xì)胞中過(guò)氧化物酶體對(duì)超長(zhǎng)鏈脂肪酸(VLCFA)的腺腦氧化發(fā)生障礙，以致VLCFA在血、白質(zhì)不良避免腦白質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)遺傳腎上腺皮質(zhì)等器官和組織內(nèi)大量聚積，傳概引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘和腎上腺皮質(zhì)萎縮或發(fā)育不良。率何此外，腎上還有注意力缺陷障礙(ADD)癥狀的腺腦男孩還會(huì)表現(xiàn)出癡呆、進(jìn)行性行為障礙、白質(zhì)不良避免視力喪失、營(yíng)養(yǎng)遺傳理解口語(yǔ)困難、傳概書(shū)寫(xiě)能力惡化、率何協(xié)調(diào)性障礙或其他神經(jīng)障礙的腎上跡象，包括進(jìn)行性步態(tài)障礙、腺腦腿部僵硬或無(wú)力、白質(zhì)不良避免括約肌控制異常、性功能障礙、伴有或不伴有腎上腺功能不全、認(rèn)知或行為缺陷等。 而成年患病女性可能會(huì)患有進(jìn)行性癱瘓，括約肌控制異常，感覺(jué)障礙主要影響雙腿。對(duì)于有ALD家族史的女性，診斷是基于臨床特征(最常見(jiàn)的進(jìn)展性痙攣性麻痹)和一系列實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)(包括ABCDI基因檢測(cè))。

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)導(dǎo)致男性注意力不集中

致病基因ABCDl(ATP-binding Cassette，Sub-family D，Memberl)位于X染色體q28區(qū)域，由10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子組成，編碼1個(gè)含745個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，定義為腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良蛋白(adrenoleukodystrophy protein，ALDP)，位于過(guò)氧化物酶體膜上。ALDP和另外3個(gè)位于過(guò)氧化物酶體膜上的蛋白結(jié)合，形成二聚體，能將飽和的VLCFA轉(zhuǎn)運(yùn)至過(guò)氧化物酶體內(nèi)進(jìn)行氧化。由于ABCDl基因突變，導(dǎo)致ALDP功能異常，使得VLCFA的?氧化受阻，引起VLCFA聚集。VLCFA在神經(jīng)系統(tǒng)中聚集可破壞髓鞘的正常形成和髓鞘的穩(wěn)定性，在腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中聚集可引起腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞膜表面的ACTH受體功能下降，細(xì)胞內(nèi)類固醇合成受抑制，而致腎上腺功能減退。

患病率為新生男嬰1/2萬(wàn)，女?huà)霝?/5萬(wàn)

ALD的病理特點(diǎn)是通過(guò)影像學(xué)檢查可見(jiàn)腦白質(zhì)病變區(qū)呈固狀或橡膠狀、腎上腺皮質(zhì)萎縮但髓質(zhì)不受影響，此外可以發(fā)現(xiàn)腦組織、腎上腺、周圍神經(jīng)、睪丸內(nèi)有特征性的包容體，包容體內(nèi)富含VLCFA 酯化的膽固醇。腦部最顯著的特征是沿大腦前后軸由枕向額頂方向發(fā)展的脫髓鞘性改變，故在任何情況下，總是枕區(qū)腦白質(zhì)受累最重，而U型纖維保留;另一特征是血管周圍的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

此外，x-腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥(X-ALD)的表型表達(dá)范圍很廣，因此不能通過(guò)VLCFA水平或家族史來(lái)簡(jiǎn)單評(píng)估，有些X-ALD患者甚至到成年以后依舊不會(huì)發(fā)病。

最常見(jiàn)的男性癥狀：

發(fā)病最常發(fā)生在4-8歲之間，在7歲時(shí)達(dá)到高峰。致病的男孩表現(xiàn)出行為或?qū)W習(xí)上的缺陷，通常被診斷為注意力缺陷障礙或多動(dòng)癥，但可以通過(guò)藥物治療予以控制。隨后出現(xiàn)更嚴(yán)重的潛在癥狀，包括注意力不集中、書(shū)寫(xiě)技能下降、語(yǔ)言理解困難、閱讀困難、空間定位困難、閱讀理解困難、視覺(jué)障礙，偶爾復(fù)視;以及攻擊性或去抑制的行為。此時(shí)進(jìn)行的腦MRI檢查也可能異常顯著。

盡管情況因人而異，但進(jìn)展速度很快，在0.5-2年內(nèi)完全喪失行為能力，大約40%-45%的患者表現(xiàn)出一定程度的腦損傷。20%的患者大腦受累變得非常嚴(yán)重，并導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知和行為障礙，進(jìn)而可能導(dǎo)致完全殘疾和死亡。

大多數(shù)人在第一次注意到神經(jīng)紊亂時(shí)，腎上腺皮質(zhì)功能受損。在二十多歲時(shí)，出現(xiàn)雙腿逐漸僵硬無(wú)力、括約肌控制異常、性功能障礙等，所有的癥狀都是逐漸加重的。大約70%患者在首次出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時(shí)腎上腺皮質(zhì)功能受損，嚴(yán)重者會(huì)演變?yōu)槟I上腺髓神經(jīng)病變(AMN)。

在一些男孩患者中，癲癇可能是最先出現(xiàn)的癥狀。其余可能伴隨出現(xiàn)的癥狀包括頭痛、顱內(nèi)壓增高、偏癱或視野缺損、失語(yǔ)或其他局限性腦疾病的征象，發(fā)病年齡通常在4歲到10歲之間。

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)出現(xiàn)癲癇

女性攜帶者出現(xiàn)的癥狀：

超過(guò)20%的女性攜帶者在中年或以后出現(xiàn)輕度到中度的痙攣性麻痹，但腎上腺功能正常。

臨床上通過(guò)以下:

• ?神經(jīng)檢查
• ?大腦核磁共振
• ?腎上腺功能測(cè)試
• ?基因檢測(cè)
• ?遺傳咨詢

X-ALD的診斷是建立在男性患者臨床發(fā)現(xiàn)超高的超長(zhǎng)鏈脂肪酸(VLCFA)水平，測(cè)量VLCFA足以確定大多數(shù)患病男性的X-ALD診斷。當(dāng)VLCFA檢測(cè)結(jié)果不確定時(shí)，需要通過(guò)分子遺傳學(xué)檢測(cè)半合子ABCD1基因突變來(lái)確診。而女性攜帶者則需要通過(guò)基因檢測(cè)檢查ABCD1基因突變和VLCFA是否升高來(lái)判斷。

目前臨床上只能通過(guò)早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)的方法予以緩解，無(wú)法有效治療。治療主要包括皮質(zhì)類固醇替代治療(聯(lián)合洛伐他汀)、評(píng)估腎上腺皮質(zhì)功能、檢測(cè)腦部狀況等，但對(duì)于腦部出現(xiàn)的病變則無(wú)能為力(有醫(yī)生嘗試用環(huán)磷酰胺和免疫球蛋白治療，但未見(jiàn)療效)。

其它治療方面，目前骨髓移植和基因治療是熱門話題，但依舊無(wú)法徹底解決腦部病變，一旦發(fā)生腦部病變，預(yù)后極差，一般出現(xiàn)神經(jīng)癥狀后1-3年死亡。

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良目前無(wú)特效治療方法

X-ALD以x-連鎖隱性遺傳的方式遺傳，約95%的患者從父母一方遺傳了ABCD1致病基因，其余5%患者是自發(fā)性的基因突變。一般男性患者的后代如果是女兒則會(huì)成為疾病攜帶者，是兒子則不會(huì)致病;女性攜帶者的后代如果是兒子，有50%致病，如果后代是女兒則有50%的幾率成為攜帶者。因此，及早通過(guò)基因檢測(cè)確診家族遺傳病史至關(guān)重要，這會(huì)直接影響到后續(xù)的遺傳咨詢和泰國(guó)試管嬰兒進(jìn)程。

遺傳咨詢是向ALD家庭提供有關(guān)遺傳疾病的性質(zhì)、遺傳和影響的信息，以幫助他們作出明智的醫(yī)療選擇和生育選擇的過(guò)程，如果夫妻雙方有患有ALD疾病，那么及早確定遺傳風(fēng)險(xiǎn)、澄清攜帶者狀態(tài)和討論產(chǎn)前檢測(cè)的最佳時(shí)間是在懷孕前，而最佳的干預(yù)手段則是泰國(guó)試管嬰兒技術(shù)(IVF)，尤其是三代試管嬰兒技術(shù)(PGD)。

胚胎植入前基因檢查(PGD)，主要用于檢查胚胎是否攜帶有遺傳缺陷的基因。它是在試管嬰兒技術(shù)基礎(chǔ)上出現(xiàn)的，精子卵子在體外結(jié)合形成受精卵，并發(fā)育成胚胎后，要在其植入子宮前進(jìn)行基因檢測(cè)，以便使體外授精的試管嬰兒避免一些遺傳疾病。一旦在基因檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)了家族成員中有ABCD1基因突變，就需要對(duì)打算懷孕的女性進(jìn)行PGD檢查，從根源上徹底阻斷該病遺傳給后代(尤其是胚胎檢測(cè)發(fā)現(xiàn)是男嬰時(shí))。

而ALD屬于X連鎖隱性遺傳疾病，泰國(guó)試管嬰兒技術(shù)可以通過(guò)對(duì)胚胎特定的致病基因ABCD1進(jìn)行檢測(cè)以篩查特定的疾病(比如X-ALD)。而且通過(guò)篩選出的優(yōu)質(zhì)胚胎在子宮著床的機(jī)率更大，更低的自然死亡率，同時(shí)也減低了生出有異常染色體的后代的風(fēng)險(xiǎn)，是ALD患者家庭最理想的干預(yù)手段。